สาร Senolytics จะเลือกกำจัดเฉพาะเซลล์ชรา/เซลล์เสื่อมสภาพ ซึ่งเป็นเซลล์ที่ปล่อยโมเลกุลการอักเสบไปยังเนื้อเยื่อรอบๆ และกระตุ้นให้เซลล์อื่นเข้าสู่การชราภาพเช่นกับตัวเอง
ประเด็นสำคัญ
ผลการศึกษาพบว่า การกำจัดเซลล์ชราด้วยสาร senolytics ช่วยให้การทำงานของเนื้อเยื่อดีขึ้น
นักวิจัยเสนอว่าการใช้ senolytics อาจเป็นวิธีในการต่อต้านการเสื่อมสภาพของอวัยวะที่เกี่ยวข้องกับอายุ
การเสริมสาร senolytics ให้กับหนู ช่วยเพิ่มอายุขัยเฉลี่ยได้มากถึง 25%
Senolytics คืออะไร?
เมื่อเราอายุมากขึ้น จำนวนเซลล์แก่ชรา จะหยุดการแบ่งตัว และไม่เพิ่มจำนวนเซลล์อีก แต่จะปล่อยโมเลกุลที่ทำให้เกิดการอักเสบไปยังเซลล์ที่อยู่รอบๆ ซึ่งจะเพิ่มมากขึ้นทั่วร่างกายของเรา โมเลกุลสารหลายอย่างที่เซลล์ชราปล่อยออกมาเรียกว่า Senescence-Associated Secretory Phenotype (SASP) ซึ่งสารนี้เมื่อไปสัมผัสกับเซลล์ปกติ จะไปกระตุ้นให้เซลล์นั้นกลายเป็นเซลล์ชราได้ โดยปกติแล้ว เซลล์ทั่วไปเมื่ออายุมากจะเสื่อมสภาพ จะถูกตั้งโปรแกรมการตายที่เรียกว่า Aapoptosis แต่เมื่อเราอายุมากขึ้น เซลล์ก็จะแก่ลงมากขึ้นเรื่อยๆ เนื่องจากระบบภูมิคุ้มกันของเราลดลงตามอายุ ทำให้ไม่สามารถกำจัดเซลล์ชราได้ตามปกติ
การสะสมของเซลล์ชรา ที่เกี่ยวข้องกับอายุ ทำให้เกิดการอักเสบของเนื้อเยื่อและความเสียหายของอวัยวะต่างๆ ทั่วร่างกาย และก็มีนักวิจัยบางคนเสนอว่า การสะสมเซลล์ชราตามอายุเป็นเหตุผลหนึ่งที่ทำให้เรามีอายุมากขึ้น
วิธีการทำงานของ Senolytics และการศึกษาที่แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพของ Senolytic
นักวิทยาศาสตร์ได้เสนอให้กำจัดเซลล์ชราเพื่อยับยั้งผลเสียของการสูงวัย กล่าวคือ เพื่อลดการอักเสบและปรับปรุงการทำงานของเนื้อเยื่อ เพื่อจุดประสงค์นี้ นักวิทยาศาสตร์ได้พัฒนาสารกลุ่มใหม่ขึ้นมาที่เรียกว่า senolytics สารเซโนไลติกส่วนใหญ่ได้มาจากกลุ่มโมเลกุลที่เรียกว่าโพลีฟีนอล ซึ่งมาจากพืชผักและผลไม้ ยาใหม่เหล่านี้ สามารถเลือกกระตุ้นการตายของเซลล์ (apoptosis) ในเซลล์ชราภาพได้ โดยไม่ส่งผลกระทบต่อเซลล์ที่มีสุขภาพดีส่วนใหญ่
Senolytics ทำงานโดยพุ่งเป้าไปที่เส้นทางการอยู่รอด (pro-survival pathways) ซึ่งเซลล์ชราภาพใช้เพื่อหลบเลี่ยงการตายของเซลล์ (Apoptosis) ความท้าทายสำคัญในการกำจัดเซลล์ชราภาพก็คือ มีเซลล์ชราหลายชนิดที่มาจากเนื้อเยื่อที่แตกต่างกัน ซึ่งเซลล์แต่ละชนิดนี้จะอาศัยวิถีทางที่แตกต่างกันในการหลีกเลี่ยงการตายของเซลล์ ด้วยเหตุผลนี้ การใช้ซีโนไลติกหลายชนิด ซึ่งแต่ละชนิดจะพุ่งเป้าไปที่วิถีทางที่แตกต่างกัน เพื่อจะกำจัดเซลล์ชราภาพพวกนี้ นอกจากนี้ เซลล์ชราบางเซลล์มีบทบาทสำคัญในการสมานแผล ดังนั้น การพิจารณาว่าประชากรเซลล์แก่ชราแต่ละเซลล์ทำอะไรจึงเป็นเรื่องสำคัญก่อนที่จะตัดสินใจว่า จะกำหนดเป้าหมายไปที่เซลล์อะไร
ภายในทศวรรษที่ผ่านมา นักวิจัยได้เริ่มให้ความสำคัญกับแนวคิดที่ว่า การกำจัดเซลล์ชราสามารถยับยั้งผลข้างเคียงบางประการของการสูงวัยได้ พบว่าเซลล์ชราภาพ จะเพิ่มการกระตุ้นการทำงานของยีนที่ช่วยให้รอดชีวิตเพื่อให้สามารถยับยั้ง Apoptosis ได้ ยาที่พุ่งเป้าไปที่ปัจจัยส่งเสริมการอยู่รอดเหล่านี้ ได้แก่ dasatinib และ quercetin ที่จะเลือกกำจัดเซลล์ชราภาพอย่างมีประสิทธิภาพ โดยจะกำจัดเซลล์ชราในเนื้อเยื่อประเภทต่างๆ การใช้ ดาซาทินิบและเควอซิทินทำงานร่วมกัน ทำให้เกิดผลในการกำจัดเซลล์ชราภาพได้ดีขึ้น โดยการพุ่งเป้าหมายไปที่เนื้อเยื่อต่างๆ
จากการศึกษาอื่นๆ แสดงให้เห็นว่าการกำจัดเซลล์ชราภาพประมาณ 30% ช่วยชะลอความเสื่อมตามอายุได้อย่างมีประสิทธิภาพ การศึกษาเหล่านี้แสดงหลักฐานว่า การเลือกกำจัดเซลล์ชราอาจเป็นวิธีที่ช่วยทุเลาโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุและส่งเสริมการมีอายุยืนยาว
ผลการศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่า การรักษาด้วย senolytic สามารถปรับปรุงสุขภาพหัวใจและหลอดเลือดได้ ตัวอย่างเช่นการศึกษาในหนูทดลองแสดงให้เห็นว่า การรักษาด้วยดาซาตินิบและเควอซิตินช่วยลดคอเลสเตอรอลสูงและการสะสมแคลเซียมในหลอดเลือด ซึ่งเป็น 2 ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับการลดลงของระบบหัวใจและหลอดเลือดที่เกี่ยวข้องกับอายุ นอกจากนี้ ยังมีการเสนอให้ใช้ Senolytics เพื่อรักษาโรคเบาหวานประเภท II และการแก่ชราของผิวหนังด้วย
ตัวอย่างของ Senolytics และการทดลองทางคลินิก
การศึกษาจำนวนหนึ่งได้แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพของ dasatinib และ quercetin ที่ใช้ร่วมกัน สาร senolytic Dasatinib เป็นยาเคมีบำบัดที่พัฒนาโดย Bristol-Myers Squibb ใช้ในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว แม้จะแสดงให้เห็นว่า สามารถกำจัดเซลล์ชราบางประเภทได้อย่างมีประสิทธิภาพ แต่ก็มีผลข้างเคียงหลายประการ รวมถึงอาการปวดหัว หายใจลำบาก ท้องร่วง อาเจียน และเหนื่อยล้า ในทางกลับกัน เควอซิตินไม่ทำให้เกิดผลข้างเคียงใดๆ และได้มาจากพืช ผลไม้ และผัก เช่น เคเปอร์ หัวไชเท้า ผักชี และแครนเบอร์รี่
สารอีกชนิดหนึ่งที่พบว่ามีคุณสมบัติ senolytic คือไฟเซติน Fisetin มาจากผักและผลไม้ เช่น สตรอเบอร์รี่ แอปเปิ้ล หัวหอม และแตงกวา และมีผลข้างเคียงน้อย (หากมี) การเสริม fisetin ในหนูทดลองช่วยเพิ่มอายุขัยเฉลี่ยได้ประมาณ 25% นอกจากนี้ Fisetin ยังแสดงให้เห็นว่ามีฤทธิ์ที่เป็น Senolytic มากกว่า Quercetin ถึง 2 เท่า
การวิจัย Senolytic เป็นสาขาที่กำลังเติบโตในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา โดยหลายบริษัทกำลังพัฒนายาประเภทนี้ ขณะนี้ senolytics บางชนิดอยู่ระหว่างการตรวจสอบทางคลินิกเพื่อค้นหาว่าจะช่วยปรับปรุงสุขภาพที่เกี่ยวข้องกับอายุ เช่น โรค ข้อเข่าเสื่อมโรคอัลไซเมอร์และโรคไขมันพอกตับหรือไม่ ผลลัพธ์จากการศึกษาเหล่านี้จะบอกเราว่า ผู้สูงอายุสามารถใช้การหลั่งสารเซโนไลติกเพื่อป้องกันโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ และเพิ่มจำนวนอายุที่พวกเขามีสุขภาพที่ดีโดยรวมได้หรือไม่
แม้ว่าผลกระทบของการสะสมเซลล์ชราในร่างกายเมื่อเราอายุมากขึ้น จำเป็นต้องมีการวิจัยเพิ่มเติม แต่หลักฐานที่แสดงให้เห็นว่า การสะสมของเซลล์ชราในร่างกายทำให้กลายเป็นเป้าหมายสำคัญที่นำมาใช้เป็นยาต่อต้านวัยชรา ด้วยเหตุนี้ senolytics จึงเป็นทางเลือกใหม่ที่มีแนวโน้มในการกำจัดเซลล์ชราภาพเพื่อลดการอักเสบและปรับปรุงสุขภาพของเนื้อเยื่อ การใช้เซลล์ชราเป็นเป้าหมายของยาอาจเป็นหนึ่งในตัวเลือกที่ดีที่สุดที่เราต้องชะลอความแก่และป้องกันโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุ
References
Roos CM, Zhang B, Palmer AK, Ogrodnik MB, Pirtskhalava T, Thalji NM, Hagler M, Jurk D, Smith LA, Casaclang-Verzosa G, Zhu Y, Schafer MJ, Tchkonia T, Kirkland JL, Miller JD. Chronic senolytic treatment alleviates established vasomotor dysfunction in aged or atherosclerotic mice. Aging Cell. 2016 Oct;15(5):973-7. doi: 10.1111/acel.12458. Epub 2016 Aug 5. PMID: 26864908; PMCID: PMC5013022.
Van Deursen JM. The role of senescent cells in ageing. Nature. 2014 May 22;509(7501):439-46. doi: 10.1038/nature13193. PMID: 24848057; PMCID: PMC4214092.
Velarde MC, Demaria M. Targeting Senescent Cells: Possible Implications for Delaying Skin Aging: A Mini-Review. Gerontology. 2016;62(5):513-8. doi: 10.1159/000444877. Epub 2016 Apr 1. PMID: 27031122.
Wyld L, Bellantuono I, Tchkonia T, Morgan J, Turner O, Foss F, George J, Danson S, Kirkland JL. Senescence and Cancer: A Review of Clinical Implications of Senescence and Senotherapies. Cancers (Basel). 2020 Jul 31;12(8):2134. doi: 10.3390/cancers12082134. PMID: 32752135; PMCID: PMC7464619.
Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, Angelini L, Fuhrmann-Stroissnigg H, Xu M, Ling YY, Melos KI, Pirtskhalava T, Inman CL, McGuckian C, Wade EA, Kato JI, Grassi D, Wentworth M, Burd CE, Arriaga EA, Ladiges WL, Tchkonia T, Kirkland JL, Robbins PD, Niedernhofer LJ. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine. 2018 Oct;36:18-28. doi: 10.1016/j.ebiom.2018.09.015. Epub 2018 Sep 29. PMID: 30279143; PMCID: PMC6197652.
Zhu Y, Armstrong JL, Tchkonia T, Kirkland JL. Cellular senescence and the senescent secretory phenotype in age-related chronic diseases. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2014 Jul;17(4):324-8. doi: 10.1097/MCO.0000000000000065. PMID: 24848532.
Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, Gower AC, Ding H, Giorgadze N, Palmer AK, Ikeno Y, Hubbard GB, Lenburg M, O’Hara SP, LaRusso NF, Miller JD, Roos CM, Verzosa GC, LeBrasseur NK, Wren JD, Farr JN, Khosla S, Stout MB, McGowan SJ, Fuhrmann-Stroissnigg H, Gurkar AU, Zhao J, Colangelo D, Dorronsoro A, Ling YY, Barghouthy AS, Navarro DC, Sano T, Robbins PD, Niedernhofer LJ, Kirkland JL. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015 Aug;14(4):644-58. doi: 10.1111/acel.12344. Epub 2015 Apr 22. PMID: 25754370; PMCID: PMC4531078.