Genomic instability หมายถึงการเปลี่ยนแปลงของพันธุกรรมในเซลล์ที่เกิดขึ้นได้บ่อย การเปลี่ยนแปลงพันธุกรรมเหล่านี้อาจรวมถึงการเปลี่ยนแปลงลำดับของกรดนิวคลีอิก การเปลี่ยนแปลงโครโมโซม หรือการเพิ่มหรือลดจำนวนโครโมโซม
เกิดขึ้นได้จากหลายสาเหตุ เช่น
การผิดพลาดในขณะที่มีการจำลองแบบ DNA
การทำลาย DNA จากสิ่งแวดล้อม
การเผาผลาญพลังงาน (Metabolism)
การบกพร่องของกลไกซ่อมแซม DNA
การแสดงออกผิดปกติของยีนที่เกี่ยวข้องกับการสร้างโครโมโซม
ปัจจัยที่มีผลต่อความไม่เสถียรของยีน เช่น
การสัมผัสกับสภาวะแวดล้อมที่ไม่ดี (เช่น UV สารเคมี บุหรี่ เป็นต้น)
ความผิดพลาดที่เกิดระหว่างการจําลองแบบ DNA
ความเครียดจากสภาวะออกซิเดชั่น
การอักเสบ
ปัจจัยเหล่านี้ทำให้เกิดความเสียหายต่อ DNA ในหลายรูปแบบด้วยกัน เช่น การแตกหักของสาย DNA ทั้งแบบเส้นเดี่ยว และแบบเส้นคู่, เกิดการพาดข้ามสาย (crosslinks) ของ DNA และความคลาดเคลื่อนของโครโมโซม
Genomic instability เป็นลักษณะสำคัญที่พบได้ในเซลล์มะเร็ง เพราะจะทำให้เซลล์มีความหลากหลายทางพันธุกรรมและสามารถปรับตัวให้ต้านต่อการรักษาได้ อาการของ genomic instability ที่สามารถตรวจพบได้ในเซลล์มะเร็งได้แก่
Aneuploidy: เป็นการผิดปกติของจำนวนโครโมโซมในเซลล์ เช่น เซลล์มีโครโมโซมไม่ครบหรือเกิน
Micronuclei: เป็นการแยกตัวของ DNA ที่ไม่ได้ถูกรวมไว้ในเนื้อเยื่อหลักของเซลล์
Chromatin bridges: เป็นการต่อตัวของ DNA ที่ไม่ได้ถูกเก็บวางไว้อย่างถูกต้องในช่วงการแบ่งเซลล์
Double strand breaks: เป็นการหักขาดของสาย DNA ทั้งสองสาย
ไม่ใช่เฉพาะแค่ผลจากการเป็นมะเร็งเท่านั้น Genomic instability ยังส่งผลกระทบต่อสุขภาพของผู้ป่วยในหลายๆ ด้าน เช่น เพิ่มความเสี่ยงของการเกิดโรคทางประสาท เช่น ALS (Amyotrophic lateral sclerosis) หรือ MD (Myotonic dystrophy) เป็นต้น
เพื่อที่จะป้องกันหรือซ่อมแซมความเสียหายพวกนี้ เซลล์จึงได้พัฒนากลไกต่างๆ ขึ้นมา (เช่น สร้างเอ็นไซม์เพื่อใช้ซ่อมแซม DNA, cell cycle checkpoints, apoptosis และการเสื่อมสภาพของเซลล์) แต่ถึงกระนั้น กลไกเหล่านี้ก็ไม่ได้สมบูรณ์แบบทั้งหมด และยังมีความผิดพลาดเกิดขึ้นได้ หรือมีประสิทธิภาพด้อยลงตามอายุ ด้วยเหตุนี้ จึงก่อให้เกิดความไม่เสถียร/ความไม่แน่นอนของยีนเพิ่มมากขึ้นตามอายุที่มากขึ้น และตามมาด้วยการลดการทำงานของเซลล์และเนื้อเยี่อได้
ดังนั้นการลดความเสี่ยงของ genomic instability จึงเป็นวิธีหนึ่งในการป้องกันมะเร็ง วิธีการลดความเสี่ยงของอาจรวมถึง:
การป้องกันการทำลาย DNA จากสิ่งแวดล้อม เช่น การหลีกเลี่ยงแสงแดดจัด การหลีกเลี่ยงสารพิษหรือสารก่อมะเร็ง เช่น บุหรี่ แอลกอฮอล์ หรือสารเคมีบางชนิด
การบำรุงรักษา DNA ให้สมบูรณ์ เช่น การบริโภคอาหารที่มีสารต้านอนุมูลอิสระ เช่น ผักผลไม้ที่มีสีสัน การบริโภควิตามินและแร่ธาตุที่จำเป็น เช่น วิตามิน A, C, E, B12, B6, D, E, K, เหล็ก, เซเลเนียม, Zinc
การกระตุ้นกลไกซ่อมแซม DNA เช่น การออกกำลังกายอย่างสม่ำเสมอ เพื่อกระตุ้นการทำงานของโปรตีนที่ช่วยในการซ่อมแซม DNA
การตรวจคัดกรองพันธุกรรม เช่น การตรวจยีน (genetic testing) เพื่อหาความผิดปกติของ DNA ที่อาจทำให้เกิด genomic instability เช่น BRCA1, BRCA2, TP53, ATM, MLH1, MSH2 เป็นต้น
วิธีที่ใช้ดูความไม่เสถียรของยีนคือ ดูที่เทโลเมียร์ (หมวกที่ปิดส่วนปลายของโครโมโซม) ปกติแล้วเทโลเมียร์จะสั้นลงทุกครั้ง ที่มีการแบ่งเซลล์และจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น เมื่อสั้นลงเรื่อยๆ หรือเสียหายถึงจุดหนึ่ง จะไปกระตุ้น DNA ที่เสียหายนี้ให้ตอบสนอง และนำไปสู่การเสื่อมสภาพของเซลล์หรือภาวะที่เซลล์จะโปรแกรมให้ทำลายตัวเอง (apoptosis) ได้
ความยาวของเทโลเมียร์เป็นตัวบ่งชี้ชีวะภาพ (biomarker) ของความแก่ชราและจะสัมพันธ์กับโรคต่างๆ ที่มากับอายุที่มากขึ้น
นอกจากนี้การดู อีพิจีโนม (เป็นตัวควบคุมการแสดงออกของ DNA ร่วมกับฮีสโตน) ก็พอบอกได้ถึงความไม่เสถียรของยีน การเปลี่ยนแปลงของอีพิจีโนม ที่เป็นผลจากปัจจัยแวดล้อม หรือความเสียหายของ DNA จะมีผลต่อการแสดงออกยีนที่เกี่ยวข้องกับการแก่ชรา ตัวอย่างเช่น DNA methylation ที่เป็นตัวบ่งชี้ทั่วไปที่มีแนวโน้มลดลงเมื่ออายุมากขึ้นใน DNA บางส่วน และ ก็อาจจะเพิ่มขึ้นได้ในบางจุดของ DNA เป็นต้น ซึ่งการเปลี่ยนแปลงนี้จะไปเปลี่ยนการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ, การเผาผลาญพลังงาน, การทำงานของสเตมเซลล์ และเซลล์ซอมบี้ได้
การรักษา Genomic instability นอกจากสารที่มีคุณสมบัติต้านอนุมูลอิสระ (antioxidant) หรือกระตุ้นกลไกซ่อมแซม DNA (DNA repair) ก็มี
กรดเอลลาจิก (Ellagic acid): เป็นสารที่พบในผลไม้บางชนิด เช่น สตรอว์เบอร์รี่ ราสเบอร์รี่ และแกรนเบอร์รี่ กรดเอลลาจิกมีคุณสมบัติในการต้านอนุมูลอิสระและยับยั้งการก่อตัวของเซลล์มะเร็ง และยังช่วยป้องกันการถูกทำลายของ DNA ในเซลล์บางชนิดได้
วิตามิน C (Vitamin C): เป็นวิตามินที่มีคุณสมบัติในการต้านอนุมูลอิสระและช่วยให้ DNA จากการถูกทำลายได้ พบได้ในผักผลไม้ที่มีรสเปรี้ยว เช่น ส้ม แตงโม และผักชี
วิตามิน E (Vitamin E): เป็นวิตามินที่มีคุณสมบัติในการต้านอนุมูลอิสระและช่วยให้ DNA จากการถูกทำลายได้ พบได้ในพืชที่มีไขมัน เช่น เมล็ดทานตะวัน ถั่ว และถั่วโซย่า
ความไม่เสถียรของยีนเป็นปรากฏการณ์ที่ซับซ้อนและสัมพันธ์กับหลายขั้นตอนที่จะส่งผลต่อหลายมิติของเซลล์และความแก่ชรา การทำความเข้าใจต่อสาเหตุที่ก่อให้เกิดความไม่เสถียรของยีนจะช่วยในการป้องกันและการย้อนกลับได้ ซึ่งถือได้ว่าเป็นความท้าทายสำคัญและเป็นโอกาสที่จะทำวิจัยเรื่องชะลอวัยได้
==========================
อ้างอิง:-
[1] López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell, 153(6), 1194-1217.
[2] Demaria, M., O’Leary, M. N., Chang, J., Shao, L., Liu, S., Alimirah, F., … & Alston, S. (2017). Cellular senescence promotes adverse effects of chemotherapy and cancer relapse. Cancer discovery, 7(2), 165-176.