ในช่วงปี 2540 ประเทศไทยได้เกิดวิกฤตทางด้านเศรษฐกิจที่รุนแรงที่สุด ทำให้ฟองสบู่แตกและส่งผลให้วิกฤตนี้กระจายไปทั่วโลก เราเรียกวิกฤตครั้งนี้ว่า Tomyum Kung Crisis วิกฤตนี้ส่วนหนึ่งเป็นผลมาจาก การลดมาตรการในการควบคุมของธนาคารแห่งประเทศไทยและสถาบันการเงินทั้งของรัฐและเอกชน จนกระทั่งปัญหาได้ลุกลามไปจนเกินความสามารถในการควบคุม ... ในที่สุดก็เกิดวิกฤตดังกล่าวขึ้นมา
เหตุการณ์ในครั้งนี้ให้บทเรียนแก่เราว่า ในระบบสังคมที่ซับซ้อนนั้น การขาดมาตรการอันเข้มงวดหรือความหย่อนยานในการควบคุม (Deregulation) ไม่เพียงแต่จะก่อให้เกิดบรรยากาศที่ไม่สร้างสรรค์แล้ว แต่ยังก่อให้เกิดหายนะอันใหญ่หลวงตามมาอีกด้วย
ในร่ายกายของคนเราก็มีระบบการทำงานที่ซับซ้อนเช่นเดียวกัน แต่มีความซับซ้อนมากมายที่โยงใยสัมพันธ์กันเป็นลูกโซ่ ดังนั้นผลกระทบที่เกิดจากการสูญเสียการควบคุมไม่ว่าส่วนใดส่วนหนึ่ง ถ้าร่างกายไม่สามารถแก้ไขได้ ก็จะส่งผลกระทบเป็นวงกว้าง และลุกลามไปยังระบบอื่นๆ อีกมากมาย — เป็นเหตุให้เกิดความชราตามมาได้ ซึ่งผมจะขอนำมาอธิบายสั้นๆ เป็นแนวทางในการประยุกต์เพื่อใช้ในการพัฒนาจุดขายให้กับเครื่องสำอางของคุณในอนาคต...
การลดการควบคุมของยีน (Gene Deregulation)
จากการศึกษาวิจัย เราพบว่า การลดการควบคุมนี้เป็นส่วนหนึ่งของกลไกพื้นฐานที่ทำให้เกิดความชรา และการเสื่อมสลายที่เกิดจากความชราในสิ่งมีชีวิตหลายๆ สายพันธุ์ด้วยกัน นับตั้งแต่สัตว์เซลล์เดียวไปจนถึงมนุษย์
ยีนเป็นหน่วยพื้นฐานทางพันธุกรรมที่เก็บข้อมูลรายละเอียดของสิ่งมีชีวิตนั้นๆ ไว้เพื่อเป็นแม่แบบในการสร้างสิ่งมีชีวิตนั้นขึ้นมาใหม่ เช่นเดียวกับการก่อสร้าง แม่พิมพ์ที่ว่านี้จะไม่สามารถทำงานได้ด้วยตัวมันเอง การที่แม่พิมพ์นี้จะทำงานให้ได้ผลลัพธ์ออกมาตรงตามแบบที่ต้องการ จำเป็นต้องมีวิศกรและผู้ก่อสร้างเข้ามาดำเนินงานจัดการให้เหมาะสม ครับ... ที่กล่าวมานี้ก็ไม่ได้แตกต่างไปจากลักษณะเฉพาะของแต่ละตระกูลเลย เช่น การมีคิ้วที่ดกดำ ลักษณะที่ว่านี้จะส่งต่อไปยังลูกหลานได้ จำเป็นต้องมียีนเหมาะสม และต้องมีการอ่าน จำลองและสร้างที่ถูกต้อง ลักษณะดังกล่าวจึงจะสามารถถ่ายทอดไปยังลูกหลานได้
ก่อนอื่นผมอยากจะให้สมาชิกทุกท่านเข้าใจก่อนว่า ทุกๆ เซลล์ในร่างกายของเรานั้นจะมียีนที่มีองค์ประกอบที่ครบสมบูรณ์อยู่ทั้งหมด แต่ยีนเหล่านี้ส่วนใหญ่จะไม่ทำงาน มีเพียงบางยีน (ส่วนน้อย) เท่านั้นที่ทำงาน ซึ่งยีนที่ทำงานนี้ ขึ้นกับว่ามันอยู่ในเซลล์อะไร ผมขอยกตัวอย่างให้เห็นชัดเจน เช่น ในเซลล์เมลาโนไซต์ ยีนส่วนใหญ่จะไม่ทำงาน จะมีเพียงยีนที่ควบคุมการสร้างเมลานินเท่านั้นที่ได้ทำงาน เมื่อมันได้รับการกระตุ้น ในขณะที่ในเซลล์ไฟโบรบลาสต์ ยีนที่ควบคุมการสร้างเมลานินก็จะไม่ทำงาน ซึ่งทั้งในเซลล์เมลาโนไซต์และเซลล์ไฟโบรบลาสต์ต่างก็มียีนที่เหมือนกันทั้งหมดทุกประการ
นั่นหมายความว่า มียีนที่ทำหน้าที่เฉพาะเท่านั้นที่ทำงานขึ้นกับว่ามันอยู่ในเซลล์ที่ทำหน้าที่อะไร ส่วนยีนที่ไม่เกี่ยวข้องที่เหลือก็จะไม่ทำงาน หรือถูกควบคุมไว้ไม่ให้ทำงาน (หรือเรียกว่า ยีนหยุดการทำงาน; switched off or silenced gene)
เมื่อเรามีอายุมากขึ้น ยีนในเซลล์ของคนเราจะเริ่มถูกลดการควบคุม (deregulated) แต่ประเด็นสำคัญที่สุดก็คือ ยีนส่วนใหญ่ที่เคยถูกควบคุมอย่างเข้มงวดหรือไม่ทำงานนี้ จะเริ่มกลับมาทำงานอีกในเซลล์อื่น (ไม่ใช่เซลล์ปกติที่เคยแสดงออก) และยังแสดงออกในเวลาที่ไม่เหมาะสม เป็นผลให้เซลล์นั้นสูญเสียลักษณะเฉพาะไป ซึ่งจะพบได้ในเซลล์ที่สูงอายุ เช่น เซลล์จะมีขนาด และรูปร่างผิดปกติไป เกิดการสะสมของของเสีย และถุงน้ำ เกิดการสร้างโปรตีนในเนื้อเยื่อเกินความจำเป็น และอื่นๆ เป็นต้น
กลไกหลักที่ทำให้ยีนหยุดการแสดงออก
เซลล์จะมีกลไกหลัก 2 อย่าง ที่ทำให้ยีนไม่แสดงออก ได้แก่
Histone deacetylation (ฮิสโตน ดีอะเซทิลเลชั่น)
DNA methylation (ดีเอ็นเอ เมทิลเลชั่น)
Histone deacetylation เป็นกระบวนการที่ฮิสโตน (histones; โปรตีนที่จับกับสาย DNA) จะถูกดัดแปลง ด้วยกระบวนการทางเคมี ทำให้พันธะที่ยึดเหนี่ยวกับสาย DNA นี้แน่นมากยิ่งขึ้น ส่งผลให้ยีนแสดงออกได้ยากขึ้นตามมา (โดยปกติ กระบวนการที่ตรงข้ามนี้ เรียกว่า Histone acetylation จะช่วยกระตุ้นยีนที่หยุดการแสดงออก ให้แสดงออกได้อีก) DNA Methylation ซึ่งเกี่ยวข้องกับการดัดแปลงโครงสร้างทางเคมีของ DNA โดยตรง ถ้า DNA ถูก methylated (การที่มีหมู่ methyl เข้าไปจับ) จะทำให้ยีนไม่สามารถทำงานได้ ในทางกลับกัน ถ้าเอาหมู่ methyl ออก (หรือเรียกว่ากระบวนการ demethylation) จะช่วยปลดล็อค ทำให้ยีนกลับมาทำงานได้อีก
โดยปกติ กระบวนการ histone deacetylation หรือ histone acetylation จะมีการเปลี่ยนแปลงกลับไปกลับมามาก ไม่หยุดนิ่ง และมักจะไปรบกวนการควบคุมของยีน (เมื่อเปรียบเทียบกับกระบวนการ methylation หรือ demethylation) นี่จึงเป็นเหตุผลสำคัญอย่างหนึ่งที่ทำให้กระบวนการนี้เกี่ยวข้องกับกลไกของความชรา
Sirtuins คืออะไร? — และบทบาทที่มีต่อกระบวนการชราภาพเป็นอย่างไร?
เอ็นไซม์ที่ทำให้เกิดกระบวนการ histone deacetylation และทำให้ยีนหยุดการแสดงออก เป็นกลุ่มของโปรตีนที่เรียกว่า “sirtuins (เซอทูอิน)” sirtuins มีบทบาทสำคัญในกระบวนการความชราและการมีชีวิตที่ยืนยาว จริงๆ แล้ว เรารู้กันว่า วิธีที่มีประสิทธิภาพในการเพิ่มอายุขัยในสัตว์ ได้แก่ การจำกัดปริมาณแคลอรี่ (จำกัดปริมาณอาหารที่รับประทาน) มีส่วนช่วยเพิ่มการทำงานของเอ็นไซม์ sirtuins ได้
ดร. Phillip Oberdoerffer จากโรงเรียนแพทย์ฮาร์วาร์ด และนักวิจัยคนอื่นพบว่า ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม หน้าที่หลักของเอ็นไซม์ sirtuins คือ ควบคุมการแสดงออกของยีน ที่สำคัญที่สุดคือ ปิดการทำงานของยีนที่ไม่ควรจะทำงาน (inactive) การศึกษาของ ดร. Phillip Oberdoerffer บ่งชี้ว่าเอ็นไซม์ในกลุ่ม sirtuins ที่เรียกว่า “SIRT1” มีความสำคัญอย่างมากในฐานะเป็นตัวที่ควบคุมการแสดงออกของยีน แต่ปัญหาของ SIRT1 (และเอ็นไซม์ sirtuins อื่นๆ) ก็คือ มันยังมีหน้าที่หลักอย่างอื่นด้วยก็คือ ช่วยซ่อมแซม DNA
ถ้า DNA ถูกทำลายโดยอนุมูลอิสระ สารเคมี สารที่ทำให้เกิดการกลายพันธุ์ หรือรังสี UV ก็ตามแต่ เอ็นไซม์ sirtuins จะหยุดทำงานประจำ (ซึ่งก็คือ การทำให้ยีนหยุดการแสดงออก) และมาช่วยในกระบวนการซ่อมแซม DNA แทน ด้วยเหตุนี้ยีนที่ถูกควบคุมให้หยุดนิ่ง ก็สามารถกลับมาทำงานได้อีก จึงทำให้เซลล์เกิดความเสียหายและเร่งกระบวนการชราได้ เนื่องจากเอ็นไซม์ sirtuins ไม่ได้ทำหน้าที่ควบคุมยีนที่มีแนวโน้มว่าจะหยุดการแสดงออกอีกต่อไป
ในทางกลับกัน กลไกของความชราอื่นๆ เช่น อนุมูลอิสระ, การเกิดสภาวะอ่อนล้าของไมโตคอนเดรีย (mitochondrial burnout), กระบวนการไกลเคชั่น และการเกิดการอักเสบ (inflammation) ก็สามารถทำให้เกิดการลดการควบคุมของยีน (gene deregulation) และเกิดปัญหาเป็นวงจรที่เลวร้ายนี้ตามมาได้ นำไปสู่การเกิดความเสียหายของ DNA และทำให้เอ็นไซม์ sirtuins ต้องละทิ้งหน้าที่ประจำในการควบคุมไม่ให้ยีนทำงาน เพื่อมาซ่อมแซม DNA
สรุป:- ในสภาวะปกติ เมื่ออายุเพิ่มขึ้น อัตราความเสียหายของ DNA จะเพิ่มขึ้นจากหลายสาเหตุด้วยกัน ทำให้ sirtuins ต้องมาช่วยทำการซ่อมแซม DNA — ส่งผลให้ความสามารถของ sirtuins ในการทำให้ยีนหยุดการแสดงออกก็จะลดลงตามไปด้วย
สำหรับการศึกษาที่เกี่ยวกับกระบวนการ DNA methylation นั้นยังมีความไม่เข้าใจในหลายจุด จึงยังต้องมีการศึกษาต่อไป
+++ เราจะป้องกันไม่ให้ยีนถูกลดการควบคุมได้อย่างไร?
อันดับแรก ให้นึกเสมอว่าการลดการควบคุมของยีน มีความเกี่ยวพันกับกลไกอื่นของความชรา มาตรการส่วนใหญ่ของการต่อต้านความชราก็คือการลดการควบคุมยีนไม่ให้เป็นมากขึ้น มาตรการที่ว่านี้รวมไปถึง การมีน้ำหนักที่เหมาะสม, การควบคุมอัตราการเผาผลาญคาร์โบไฮเดรต (ทั้งจากการกิน การออกกำลังกาย และบางทีจากอาหารเสริม), การลดการอักเสบในร่างกาย (เช่น กินอาหารเสริมที่มี omega-3), ลดการสัมผัสรังสี UV, ลดความเครียด และอื่นๆ
การควบคุมยีนถือว่า เป็นเป้าหมายเฉพาะที่มีความเป็นไปได้ในการพัฒนายา ที่จะช่วยในการฟื้นฟูการควบคุมยีนในเซลล์ที่มีอายุ แต่ในปัจจุบัน มีสารเพียงแค่ตัวเดียวเท่านั้นที่เป็นที่รู้จัก ที่จะช่วยป้องกันไม่ให้ยีนถูกลดการควบคุม สารนั้นก็คือ “Resveratol”
Resveratol (เรสเวอราทอล) เป็นสารที่ได้จากธรรมชาติ พบได้ในองุ่นและพืชอื่นๆ โดยมันจะเพิ่มการสร้างและเพิ่มการทำงานของโปรตีน sirtuins รวมทั้ง SIRT1 ซึ่งจะทำให้มี sirtuins เพียงพอสำหรับการควบคุมให้ยีนหยุดการทำงาน และเพียงพอต่อการซ่อมแซม DNA ซึ่งจะช่วยลด หรือป้องกันไม่ให้ยีนถูกลดการควบคุมได้ เป็นที่น่าสังเกตว่า resveratol สามารถเพิ่มอายุขัย และลดอัตราการเกิดโรคในหนู mice ได้ ซึ่งก็ให้ผลอย่างเดียวกันกับในคน แต่ยังไม่มีการศึกษาผลของ resveratol ในคน ถึงแม้ว่า resveratol จะถูกนำมาใช้เป็นอาหารเสริมอย่างแพร่หลาย แต่ผลการศึกษาที่เกี่ยวกับประสิทธิภาพและความปลอดภัยในคนยังไม่มีความชัดเจนเพียงพอ